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terça-feira, 04 junho 2019 17:30
Atualidade

O papel da gestão do stress celular na evolução do tumor

A Prof. Doutora Joan S. Brugge, do departamento de Biologia Celular na Harvard Medical School foi galardoada na ASCO 2019 com o prémio Ciência de Oncologia pelo trabalho científico de relevo que tem desenvolvido nesta área nas últimas décadas. “Tumor cell stress management in progression and therapy resistance” foi o título da sua palestra que incidiu sobre os programas de stress e de alívio de stress que ocorrem a nível celular e cujo balanço pode induzir a morte ou a sobrevivência das células transformadas.

“É uma honra receber este prémio hoje”, introduziu a Prof. Doutora Joan S. Brugge, relembrando todos precedentes que receberam o prémio e agradecendo a todas as pessoas com quem colaborou e trabalhou e que foram fundamentais no avanço da sua ciência.

A investigadora remontou até a meados do século XX, em que o isolamento do vírus do sarcoma de Rous (VSR) num tumor de galinha por Peyton Rous (prémio Nobel em 1966) e a observação de que as células infectadas pelo vírus se transformavam, levou a uma intensa investigação para se descobrir o mecanismo responsável por essa observação. “Descobriu-se que três genes eram necessários para a replicação do vírus e que uma porção de informação genética, gene src, era responsável pela transformação das células” afirmou a oradora. “Isto foi um marco histórico porque nos deu as primeiras luzes que a desregulação de genes celulares normais podiam causar cancro”, enfatizou, acrescentando: “podem imaginar quão entusiasmada estava nessa época; eu juntei-me aos milhões de pessoas que estavam a tentar encontrar a proteína SRC do gene”.

A Prof. Doutora Joan S. Brugge isolou a proteína SRC e publicou os dados em 1977 (Brugge and Erikson R, Nature 1977). “Foi um dia extraordinário, nunca o irei esquecer”, partilhou. Por sua vez, Tony Hunter & Bart Seflon descobriram que a SRC era uma tirosina cinase e que quando as células eram infetadas com VSR, os seus níveis de fosforilação aumentavam de forma drástica.

Entretanto, a cientista quis compreender quais os processos celulares críticos alterados durante a génese tumoral para identificar alvos terapêuticos. Para esse fim usou sistemas de cultura em 3D de células epiteliais MCF-10A que polarizavam, paravam o crescimento e formavam um lúmen, ou seja, formavam uma esfera oca. “Em colaboração com o Prof. Doutor Josh LaBaer, do Harvard Institute of Proteomic, que tinha um largo painel de vetores retrovirais que codificavam proteínas candidatas a estarem associadas à génese tumoral, introduzimos vetores retrovirais individualmente nas células e colocámos a crescer em 3D”, explicou. “Muito poucas proteínas sobre-expressadas eram capazes de induzir qualquer tipo de transformação, mas as que conseguiam revelaram alguns fenótipos interessantes. Por exemplo, descobrimos que alguns genes sobre-expressados permitiam as células ultrapassar a supressão proliferativa dessas estruturas, mas uma vez no centro dessas estruturas [lúmen] morriam, ou seja, assemelhavam-se a hiperplasias; outros eram capazes de fazer com que as células preenchessem o lúmen e escapassem aos controlos proliferativos […] e encontrámos muitos poucos genes que, por eles próprios conseguiam induzir invasão celular”, informou. Com base nestas observações, o laboratório da palestrante debruçou-se a estudar a natureza dos eventos necessários para as células serem capazes de sobreviver no centro da estrutura, uma vez que “seria um bom modelo para estudar os estádios precoces da génese tumoral”.

Verificou-se que as células que sobreviviam no lúmen eram as que desenvolviam mecanismos de inibição de apoptose (por sobre-exxpressão de proteínas anti-apoptóticas ou diminuição de proteínas pró-apoptóticas) e as que resgatavam os defeitos metabólicos (prevenção de acumulação de espécies reativas de oxigénio (ROS) através da ativação PIK3; neutralização de ROS por upregulation de fatores de transcrição antioxidantes como NFR2 e NFKB). “Existem muitas evidências que sugerem que os antioxidantes são críticos em muitos tipos de cancro, por exemplo, a assinatura da transcrição do NRF2 está presente em cerca de metade dos cancros do pulmão escamosos”, esclareceu.  E “existem muitas linhas de evidência que indicam que os programas antioxidantes podem piorar a evolução do cancro” (Klein et al. JAMA 2012; Sayin V.I et al. Science Translational Medicine 2014).

Os “antioxidantes podem prevenir o início de cancro ao prevenir mutações de ADN, mas uma vez iniciado o tumor, os antioxidantes podem promover profundamente a progressão do tumor”, ou seja, “os programas de alívio de stress podem ser tão importantes quanto os oncogenes”, defendeu a preletora. O estudo desenvolvido no seu laboratório mostrou uma eliminação mais extensa dos tumores das linhas celulares PDX8 e PDX12 (ambas com amplificação de HER2+ e expressão elevada da proteína anti-apoptótica BCL-XL), quando tratadas com os inibidores de HER2 e de BCL-XL do que quando tratadas com um dos inibidores sozinhos.  “No entanto, ainda existem umas células tumorais que persistem, o que levanta a questão se podemos usar múltiplos programas de alívio de stress para sensibilizar os tumores de forma mais significativa às terapêuticas atuais”, advertiu. “Atualmente, estão a decorrer ensaios clínicos com base nos resultados destes e outros estudos”, partilhou.

 Por fim, a oradora terminou a sua apresentação, relembrando que, para se trazer mais moduladores do programa de stress para a clínica, é necessário identificar quais os melhores alvos dos reguladores de stress, produzir inibidores farmacológicos eficazes e integrá-los com a imunoterapia.

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